DOTT. HUGO GASPERI

Cannabis e comportamento alimentare a Bolzano

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Il primissimo step da introdurre per parlare di fisiologia gastrointestinale è … mangiare!

Avvertire quel senso di fame che spinge uomini e animali, allo stesso modo, a mettersi alla ricerca di qualcosa da ingerire per sopperire alle esigenze metaboliche dell’organismo, che richiedono un consumo di energia, la quale viene appunto fornita dal cibo. Gli anglofoni definiscono questo processo feeding behaviour – “comportamento alimentare” in italiano. Già dai tempi antichi è noto che l’ingestione di Cannabis, così come l’abitudine di fumarla, provochi un aumento dell‘appetito, definito “fame chimica” o “munchies”.

Mentre in passato alcuni ritenevano che la fame chimica fosse solo una suggestione dovuta all’inebriamento causato dalla Cannabis, gli scienziati hanno scoperto che questo effetto è reale e dipende da vari meccanismi, sia centrali che periferici. Verso la fine degli anni ’90 è stato chiaramente dimostrato che gli endocannabinoidi, così come i fitocannabinoidi, sono in grado di stimolare l’appetito attraverso l’attivazione del recettore CB1, ma il meccanismo con cui ciò avviene è stato chiarito (almeno in parte) solo in tempi più recenti. Generalmente i cannabinoidi (come il THC) e gli endocannabinoidi (come l’Anandamide) che attivano i recettori centrali CB1 aumentano l’appetito e causano aumento ponderale negli animali studiati. Evidenze scientifiche dimostrano che tale aumento dell’appetito è principalmente correlato a somministrazioni acute e non a dosaggi cronici di Cannabis, ed avviene tramite l’interazione della Cannabis con diverse 41 vie fisiologiche:

  • la stimolazione dei centri della fame omeostatica (bilancio energetico)
  • la stimolazione dei centri della fame edonistica (piacere del cibo)

FAME OMEOSTATICA

FAME EDONISTICA MANGIARE PER SAZIARSI

MANGIARE PER PIACERE

IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE È COINVOLTO CON I “GUSTI” ALIMENTARI

Il Sistema Endocannabinoide nel tratto gastrointestinale: principali patologie, recettori coinvolti e modalità di intervento. Il tratto gastrointestinale (GI) è formato da una serie di organi cavi uniti tra di loro in un lungo tubo che parte dalla bocca per arrivare, attraverso “contorcimenti” vari, all’ano. Gli organi che costituiscono il tratto gastrointestinale sono la bocca, l’esofago, lo stomaco, l’intestino nelle sue varie suddivisioni e l’ano. Insieme a fegato, pancreas e cistifellea costituisce quello che viene definito “apparato digerente”.

Le attività del sistema GI sono per la maggior parte indipendenti dalla nostra volontà e vengono coordinate da una serie di neuroni: quelli del Sistema Nervoso Centrale, di quello Periferico e del Sistema Nervoso Enterico.
Altro costituente fondamentale del tratto GI è rappresentato dal microbiota -quello che una volta era definito microflora intestinale-, i cosiddetti batteri “buoni” che, lavorando in simbiosi con il nostro organismo, aiutano nei processi di digestione del cibo e svolgono un ruolo preventivo nell’insorgenza di diverse patologie. Tutti questi costituenti si coordinano tra loro per ottemperare alla funzione più importante del tratto GI che è, appunto, la digestione del cibo. Attraverso una serie minuziosa di processi, nel sistema gastrointestinale il cibo viene trasformato nell’energia necessaria a compiere le varie funzioni della vita. In questo che è uno degli aspetti fondamentali della biologia animale, il Sistema Endocannabinoide svolge un ruolo regolatorio di primo piano. Vediamo come Uno dei meccanismi con cui il Sistema Endocannabinoide stimola la fame nel nostro cervello è stato scoperto da un team di ricercatori francesi guidati dall’italiano Giovanni Marsicano.

Nel loro studio, i ricercatori hanno somministrato THC a topi di laboratorio e hanno visto che essi mangiavano di più e, caso strano, avevano una maggiore sensibilità agli odori. A questo punto gli scienziati hanno pensato di usare topi modificati geneticamente, in cui il recettore CB1 presente a livello dei neuroni del bulbo olfattivo fosse inattivo. Cosa è successo poi? Ebbene sì, in questi animali modificati geneticamente, il THC non induceva il senso di fame. L’anno successivo, nel 2015, la celebre rivista Nature pubblica un altro studio su questo argomento che mette in luce un meccanismo “paradossale” attraverso cui il Sistema Endocannabinoide regola la fame. Gli scienziati dell’Università di Yale, in USA, hanno infatti studiato l’effetto dell’attivazione del recettore CB1, sui cosiddetti neuroni proopiomelanocortinici (POMC). Questi neuroni si attivano quando si è sazi, riducendo il senso di appetito. Gli scienziati si aspettavano quindi che attivando il CB1, notoriamente oressizzante (che aumenta l’appetito), si ottenesse una riduzione dell’attività dei neuroni POMC. In realtà avvenne il contrario, con sommo stupore dei ricercatori, i quali però, senza perdersi d’animo, analizzarono più approfonditamente i loro dati e scoprirono che i neuroni POMC, in condizioni normali, rilasciano 2 sostanze: un ormone chiamato α-Melanocyte-stimulating hormone con effetto anoressizzante, che blocca cioè l’appetito, e un neurotrasmettitore chiamato beta endorfina, sostanza che provoca un’elevata sensazione di benessere (agisce sugli stessi recettori per gli oppioidi).

Quando i neuroni POMC, come nell’esperimento, vengono attivati dai cannabinoidi, essi rilasciano solo la beta endorfina e di conseguenza non si ha più l’effetto anoressizzante dell’ormone -ma solo la sensazione piacevole rilasciata dalla beta endorfina- e l’appetito non viene bloccato. Questa ricerca ed altre simili evidenziano il ruolo degli endocannabinoidi in quella che viene da qualche tempo definita dagli scienziati “fame edonistica”, ovvero la ricerca di cibo come piacere, non come esigenza. Significativo in questo senso è un lavoro apparso nel 2012 sulla rivista Neuropharmacology: ad alcuni topi veniva somministrato come cibo dello zucchero, in presenza o meno di THC; sebbene in entrambi i gruppi il THC non influenzava la quantità di zucchero assunta, i topi che avevano ricevuto il THC mostravano una reazione “edonistica” al cibo (erano più inclini degli altri a leccarsi le zampe o i baffi in segno di piacere) e nel loro cervello aumentava la concentrazione di dopamina, neurotrasmettitore coinvolto nei meccanismi di gratificazione e ricompensa; questi effetti indotti dal THC, venivano aboliti in presenza di un antagonista del recettore CB1. Ciò indica, come sottolineato anche da ulteriori ricerche, che il Sistema Endocannabinoide è coinvolto nella percezione del “gradimento” o meno di un determinato cibo e che i cannabinoidi possono essere utilizzati con successo nei casi di deperimento e inappetenza dovuta a chemioterapici e spesso correlata ad una mancanza di odore e piacere con il cibo + Zucchero + THC Reazione edonistica ↑Dopamina

EQUILIBRIO ENERGETICO

Il Sistema Endocannabinoide agisce anche sul sistema “classico” di controllo della fame -fame omeostatica-, ovvero il sistema grelina/leptina. Queste due sostanze sono ormoni prodotti dallo stomaco e dalle cellule adipose, rispettivamente, in risposta alle esigenze metaboliche dell’organismo. Una volta raggiunto l’ipotalamo, la regione del cervello deputata a mantenere l’equilibrio energetico, esse regolano l’appetito svolgendo azioni opposte: la grelina – la cui produzione raggiunge il picco subito prima di mangiare o quando si è a digiuno- è in grado di stimolare l’appetito, la leptina -la cui produzione è massima subito dopo aver mangiato- invece induce sazietà. Nel sistema GI, l’attivazione del recettore CB1 provoca un incremento del rilascio di grelina nello stomaco, aumentando così il senso di fame. Nei modelli animali, sia la somministrazione di Anandamide che di 2- Arachidonoilglicerolo aumenta il senso di fame, effetto che viene abolito se si bloccano i recettori CB1 presenti sui cosiddetti neuroni “sensibili alla capsaicina” intestinali (TRPV1), suggerendo che questi neuroni sono coinvolti nella sensazione d’appetito. Anche nell’ipotalamo la presenza di grelina aumenta il contenuto di endocannabinoidi e ciò contribuisce ad aumentare l’appetito; al contrario, il blocco del recettore CB1 in questa regione del cervello diminuisce l’effetto oressizzante della grelina e ciò indica che il Sistema Endocannabinoide è essenziale per avvertire il senso di fame, anche in condizioni fisiologiche, cioè al di là del meccanismo “edonistico” di ricerca del cibo.

Anche nell’interazione con la leptina gli endocannabinoidi svolgono un ruolo essenziale. Nel 2001 il professor Vincenzo Di Marzo, coordinatore dell’Endocannabinoid Research Group in Campania e uno dei massimi esperti mondiali sul tema, in un importante studio pubblicato su Nature, dimostrò che uno dei principali meccanismi che regolano il food intake prevede la regolazione della quantità di endocannabinoidi presenti nel cervello da parte della leptina: al termine di un pasto, quando si è sazi, la concentrazione di leptina nell’ipotalamo raggiunge i suoi picchi massimi e ciò provoca una riduzione dei livelli di endocannabinoidi presenti, diminuendo in questo modo il senso di fame, cosa che non avviene in presenza di un antagonista del recettore CB1; ciò indica che, ancora una volta, attraverso l’attivazione del recettore CB1, gli endocannabinoidi sono in grado di regolare il nostro appetito.

Per questo motivo terapie a base di cannabinoidi vengono somministrate con successo a pazienti di cachessia e anoressia; nel caso dell’anoressia nervosa sembrerebbe importante mantenere una proporzione di Cannabidiolo (CBD) in quanto la molecola aiuterebbe a bilanciare gli stati psicofisici dei pazienti e a ridurre lo stato d’ansia legato al consumo di un composto che provoca senso di fame, come il THC.

CANNABIS E OBESITÀ

Generalmente i cannabinoidi (come il THC) e gli endocannabinoidi (come l’Anandamide) che attivano i recettori centrali CB1 aumentano l’appetito e causano aumento ponderale negli animali studiati. In organismi infiammati, la stimolazione dei recettori CB1 può incrementare l’infiammazione associata alle patologie metaboliche come il diabete e contribuisce all’insorgere di obesità indotta da scorretta alimentazione, come evidenziato da studi sulla popolazione umana obesa che indicano un’iperattivazione del Sistema Endocannabinoide periferico; pertanto, si sottolinea che in condizioni come l’obesità, è importante inibire i recettori periferici CB1. ; Il cannabidiolo (CBD) agisce sui recettori cannabinoidi periferici, con un’azione opposta a quella del THC, e risulta una molecola positiva per ridurre il peso e migliorare i fattori di rischio metabolici dell’obesità. Alcuni studiosi ipotizzano inoltre che il ruolo omeostatico del Sistema Endocannabinoide permetta di scatenare gli effetti dell’aumento di appetito e peso principalmente negli individui sottopeso.

Osservando ampi numeri di partecipanti, infatti, si evince che nonostante un regolare consumo cronico di Cannabis sia associato ad un aumento dell’assorbimento calorico, l’indice di massa corporea non cambi o risulti 59 addirittura ridotto negli utilizzatori di Cannabis. L’utilizzo di Cannabis è associato positivamente ad un indice di massa corporea più basso, una più piccola misura del giro-vita e superiori livelli di Colesterolo HDL, il cosiddetto “colesterolo buono”. La diffusione dell’obesità nella popolazione generale è nettamente inferiore tra i consumatori di Cannabis rispetto ai non utilizzatori. Questi dati potrebbero essere correlati ad un ruolo inesplorato di altri cannabinoidi presenti nella Cannabis che non attivano i recettori CB1. Ad esempio: la Tetraidrocannabivarina (THCV) è un cannabinoide minore che agisce come antagonista del recettore CB1, attivando contemporaneamente i recettori CB2. Sappiamo che a dosi di soli 3 mg/kg la THCV riduce sia l’assunzione di cibo, sia il peso corporeo in topi a digiuno e non.

La THCV è un fitocannabinoide considerato “ipofagico”. Inoltre, il Tetraidrocannabinolo Acido (THCA) è stato testato in un modello di obesità indotta da dieta grassa in animali da laboratorio, e ha ridotto significativamente la massa grassa e l’aumento di peso corporeo degli animali. Questi risultati sono stati confermati e il meccanismo d’azione elucidato, confermando che anche questo fitocannabinoide potrebbe risultare utile per indurre termogenesi e trattare soggetti obesi.